Salvatore Quasimodo nacque a Modica, presso Ragusa, il 20 agosto 1901 da Gaetano Quasimòdo, capostazione, e Clotilde Ragusa. L'accentazione sdrucciola del cognome fu adottata dallo stesso Quasìmodo al suo trasferimento in continente.
Trascorse i primi anni in continui spostamenti lungo le linee ferroviarie siciliane, al seguito del padre, ma fu Messina, dove il padre si era stato trasferito subito dopo il catastrofico terremoto del 28 dicembre 1908, la città che più contò per la. sua formazione di Quasimodo
Compì gli studi tecnici a Palermo e a Messina, dove conseguì la licenza presso l'istituto tecnico A.M. Jaci.
Le prime prove poetiche risalgono probabilmente al 1915, e nel 1917 apparvero le prime pubblicazioni in periodici di provincia, fra cui la rivista "Nuovo giornale letterario" fondata dallo stesso Quasimodo con alcuni suoi amici.
Nel 1919 Quasimodo si trasferì a Roma per iscriversi alla facoltà di agraria (e non di ingegneria, com'era solito dire). Tuttavia, abbandonò presto gli studi universitari, svolgendo i più svariati lavori: disegnatore tecnico, commesso in un negozio di ferramenta, impiegato della Rinascente.
Nei primi anni Venti visse con Bice Donetti, che sposò nel 1927 dopo essere stato assunto, nel 1926, come geometra straordinario dal ministero dei Lavori pubblici con assegnazione all'ufficio del genio civile di Reggio Calabria.
Quasi ogni domenica attraversava lo Stretto per ritrovare gli amici di un tempo: nacque cosìVento a Tindari, con l'evocazione del promontorio che sporge sul golfo di Patti, proprio di fronte alle Eolie, e la fissazione del mito dell'esilio.
Quasimodo si trasferì a Firenze nel 1929 su invito di Elio Vittorini, che aveva sposato sua sorella Rosina ed era deciso a introdurre il cognato nell'ambiente letterario. L'anno successivo le Edizioni di Solaria stamparono Acque e terre (1930).
Nel 1931 fu trasferito al genio civile di Imperia. Si recava spesso a Genova, dove cominciò a collaborare con Circoli, nelle cui edizioni uscì Òboe sommerso (1932), libro fondamentale per la fondazione dell'ermetismo, caratterizzato da una serie di procedimenti che portano la poesia a un livello di astrazione tale da impedirne o renderne molto problematica la parafrasi: ad esempio l'uso di sostantivi assoluti, che trasforma i referenti in emblemi di valenza universale; la spiccata preferenza per i plurali, che moltiplica gli effetti suggestivi; la soppressione e lo stravolgimento dei connettivi, che convertono i rapporti logici in rapporti analogici.; la predilezione per la sintassi nominale, che procura una sensazione d'immobilismo e di estraneità all'azione... Proprio per tali caratteristiche, Pier Vincenzo Mengaldo (nel saggio Il linguaggio della poesia ermetica) ha consentito di escludere, una volta per tutte, Ungaretti e Montale dall'ermetismo e di articolare la scuola non tanto o non soltanto in ermetismo fiorentino ed ermetismo meridionale, quanto in ermetismo forte, con Quasimodo, Gatto, Mario Luzi, Libero De Libero e Piero Bigongiari, e debole, con Leonardo Sinisgalli, Alessandro Parronchi, Carlo Betocchi e Luigi Fallacara.
Nel 1934 Quasimodo fu trasferito all'ufficio del genio civile di Milano e distaccato a Sondrio.
Nel 1935, da una relazione con Amelia Spezialietti, nacque la figlia Orietta. Nello stesso anno il poeta intrecciò una breve relazione con Sibilla Aleramo, mentre nel 1936 si innamorò della danzatrice Maria Cumani, dalla relazione con la quale ebbe nel 1939 il figlio Alessandro.
Nel 1938 Quasimodo si dimise dal genio civile, per accettare, su proposta di Cesare Zavattini, un impiego presso Mondadori come redattore di un periodico, da cui sostenne di essere stato poi licenziato per attività antifasciasta.
La memorabile traduzione dei Lirici greci fu pubblicata nel 1940 a Milano, per le Edizioni di "Corrente", con una prefazione di Anceschi, nella quale il celebre critico sostenne che le traduzioni dai lirici greci erano, a tutti gli effetti, poesie di Quasimodo e che, anzi, costituivano il secondo tempo della sua vicenda poetica: un punto di svolta e non soltanto il compimento della stagione ermetica. Gianfranco Contini, in seguito, affermò che le precedenti poesie di Quasimodo erano ideali traduzioni dal greco. Da queste involontarie premesse si arrivò al giudizio di Edoardo Sanguineti su Quasimodo poeta e traduttore: "Il suo più vero contributo originale alla poesia del nostro secolo non è da riconoscersi nella produzione creativa, ma nelle traduzioni dai Lirici greci, che sono uno dei documenti più significativi dell'intiera stagione ermetica" (Poesia italiana del Novecento, Torino 1969).
Nel 1941 Quasimodo fu nominato "per chiara fama" professore di letteratura italiana presso il conservatorio Giuseppe Verdi di Milano, dove insegnò fino al 1968.
Nel 1942 uscì per Mondadori Ed è subito sera, vero e proprio compendio della stagione ermetica, con una severa selezione di Acque e terre e l'aggiunta delle Nuove poesie, in cui si avverte, a livello denotativo, un progressivo passaggio dall'astrazione alla realtà.
Benché antifascista, Quasimodo non partecipò alla Resistenza. Nonostante la sua estraneità alla politica attiva, nel 1942 fu aggredito da una squadra d'azione. Nel 1945 si iscrisse al Partito comunista italiano, cui aderì per breve tempo.
Nel 1947 pubblicò Giorno dopo giorno (Milano 1947). La raccolta si apre con Alle fronde dei salici, che annuncia la rinuncia al canto per un recitativo drammatico ed eloquente. In questo e nei testi successivi, nati a Milano negli anni dell'occupazione tedesca e della guerra civile, i morti senza tempo, gli antenati, che costellavano le poesie della stagione ermetica, diventano improvvisamente i caduti, le vittime della storia. La raccolta apparve mentre in Italia si accendeva il dibattito fra postermetici e neorealisti, in cui Quasimodo si inserì con il primo dei suoi "discorsi sulla poesia", in cui, dopo aver negato il valore consolatorio della poesia e dopo essersi confrontato con la parallela crisi di Paul Éluard (più tardi tradotto), affermò: "Il tempo delle ‘speculazioni’ è finito. Rifare l'uomo, questo è l'impegno".
Il 10 dicembre 1959 Quasimodo fu insignito del premio Nobel per la letteratura, e nel 1960 ebbe la laurea honoris causa dall'Università di Messina.
Nel 1967 ricevette la laurea honoris causa anche dall'Università di Oxford.
Colpito da una emorragia cerebrale ad Amalfi, fu trasportato nella clinica Mergellina di Napoli, dove morì il 14 giugno 1968. È sepolto presso il cimitero Monumentale di Milano.